1952年，氫化可的松首次外用治療濕疹并獲得顯著療效，開(kāi)創(chuàng)了外用糖皮質(zhì)激素類藥物在皮膚科治療的新紀(jì)元。發(fā)展到今天，這類藥物已在皮膚病治療領(lǐng)域不可或缺，被廣泛用于濕疹、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、皮肌炎、紅斑狼瘡等疾病。
  嬰幼兒時(shí)期是濕疹、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎等炎癥性皮膚疾病的高發(fā)階段，但針對(duì)嬰幼兒這一特殊群體的外用糖皮質(zhì)激素類藥物選擇卻非常有限，目前國(guó)內(nèi)相對(duì)安全有效的僅有0.05%地奈德乳膏。許多藥品的說(shuō)明書(shū)缺乏嬰幼兒用藥的權(quán)威數(shù)據(jù)，導(dǎo)致用藥時(shí)常陷入“療效與安全”的兩難抉擇：強(qiáng)效藥物可能有系統(tǒng)性吸收帶來(lái)的生長(zhǎng)抑制等風(fēng)險(xiǎn)，而弱效藥物又可能無(wú)法有效控制病情。因此，研發(fā)和推廣更多適用于嬰幼兒的、安全性更高的外用糖皮質(zhì)激素制劑，是兒科皮膚病學(xué)領(lǐng)域亟待解決的重要課題。
  根據(jù)抗炎強(qiáng)弱，外用糖皮質(zhì)激素藥物可分為四大類：
  弱效激素包括地奈德乳膏、醋酸氫化可的松等，適用于輕度及中度皮損（包括兒童皮膚病、面部和皮膚柔嫩部位），可以短時(shí)較大面積使用，必要時(shí)可以長(zhǎng)期使用。
  中效激素如糠酸莫米松乳膏和洗劑、丙酸氟替卡松乳膏等，適合輕中度皮損，可以連續(xù)應(yīng)用4-6周；小于12歲兒童連續(xù)使用盡量不超過(guò)2周；不應(yīng)大面積長(zhǎng)期使用。
  強(qiáng)效激素包括哈西奈德乳膏、去羥米松軟膏劑及乳膏等，超強(qiáng)效激素則以丙酸氯倍他索為代表，超強(qiáng)效激素和強(qiáng)效激素適用于重度、肥厚性皮損。一般每周用藥不應(yīng)超過(guò)50g；連續(xù)用藥不應(yīng)超過(guò)2-3周；盡量不用于小于12歲兒童；不應(yīng)大面積長(zhǎng)期使用；除非特別需要，一般不應(yīng)在面部、乳房、陰部及皺褶部位使用[1]。
  在臨床應(yīng)用中，醫(yī)生會(huì)根據(jù)病情嚴(yán)重程度、發(fā)病部位和患者年齡，選擇不同效價(jià)的激素藥物——從弱效的醋酸氫化可的松到超強(qiáng)效的丙酸氯倍他索，構(gòu)成了一套治療體系。
  盡管外用糖皮質(zhì)激素療效顯著，但長(zhǎng)期、大量、不恰當(dāng)使用會(huì)產(chǎn)生一系列副作用，使其成為一把“雙刃劍”。例如：對(duì)于兒童及孕婦用藥風(fēng)險(xiǎn)，可能產(chǎn)生全身系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制；長(zhǎng)期使用易導(dǎo)致皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素沉著、痤瘡樣皮疹，強(qiáng)效藥更易引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等。
  因此，提升療效和安全性，提高其對(duì)濕疹高發(fā)人群——嬰幼兒的適用性，以及療程的靈活性，是外用糖皮質(zhì)激素類創(chuàng)新制劑開(kāi)發(fā)的重要方向。
  在糖皮質(zhì)激素外用制劑新藥早期探索中，臨床試驗(yàn)研究的重點(diǎn)是什么？
  FDA針對(duì)外用糖皮質(zhì)激素新藥I期研究的核心內(nèi)容，可歸納為“效價(jià)確定研究、局部安全性/耐受性研究、系統(tǒng)暴露研究”三大模塊。
  1效價(jià)確定采用血管收縮試驗(yàn)，與已上市的不同效價(jià)的外用糖皮質(zhì)激素類藥物進(jìn)行皮膚變白效果的對(duì)比，從而確認(rèn)試驗(yàn)藥物的效價(jià)。
  基于皮質(zhì)激素類藥品可使皮膚變白或收縮皮膚微血管這一性質(zhì)，R.B.Stoughton博士與A.W.McKenzie博士，建立了評(píng)價(jià)不同外用皮質(zhì)激素類藥物作用強(qiáng)度的方法[2]。該方法可以可靠的預(yù)測(cè)外用皮質(zhì)激素類藥物的臨床效果，加速外用皮質(zhì)激素類藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)程[3]。
  目前FDA通過(guò)審評(píng)的外用皮質(zhì)激素類藥物效價(jià)測(cè)定主要有3種形式：
  在受試者不同皮膚位點(diǎn)分別使用試驗(yàn)藥物和已知效價(jià)的對(duì)照藥物，敷藥持續(xù)某一固定時(shí)間后，擦除藥物，對(duì)不同位點(diǎn)的皮膚變白強(qiáng)弱進(jìn)行目視評(píng)分或測(cè)光儀測(cè)定，進(jìn)而評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物相對(duì)于對(duì)照藥物的效價(jià)強(qiáng)弱。
  先開(kāi)展皮膚變白效應(yīng)指標(biāo)的劑量探索研究，得出試驗(yàn)藥物達(dá)到半數(shù)最大作用的劑量（ED50），再在受試者不同皮膚位點(diǎn)分別使用試驗(yàn)藥物和已知效價(jià)的對(duì)照藥物，給予ED50劑量后，擦除藥物，對(duì)不同位點(diǎn)的皮膚變白強(qiáng)弱進(jìn)行目視評(píng)分或測(cè)光儀測(cè)定，進(jìn)而評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物相對(duì)于對(duì)照藥物的效價(jià)強(qiáng)弱。
  對(duì)試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物均分別開(kāi)展皮膚變白效應(yīng)指標(biāo)的劑量探索研究，通過(guò)對(duì)比試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥物的ED50、Emax，評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物相對(duì)于對(duì)照藥物的效價(jià)強(qiáng)弱。
  以上3種通過(guò)人體皮膚變白試驗(yàn)評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的方法中，以第1種最為常見(jiàn)，其常見(jiàn)的方案為：在受試者不同皮膚位點(diǎn)分別使用試驗(yàn)藥物和已知效價(jià)的對(duì)照藥物，持續(xù)16小時(shí)后，擦除藥物，對(duì)擦藥后2小時(shí)的皮膚變白情況進(jìn)行目視評(píng)分或使用儀器進(jìn)行皮膚色度測(cè)定。對(duì)目視評(píng)分或儀器測(cè)定數(shù)據(jù)使用Ryan-Einot-Gabril-Welsch Multiple Range Test(REGWQ)進(jìn)行兩兩比較，評(píng)估試驗(yàn)藥物的效價(jià)。
  效價(jià)測(cè)定結(jié)果示例[4]
  2安全性/耐受性研究主要包括局部安全性/耐受性和系統(tǒng)安全性研究，局部安全耐受性研究通常需要進(jìn)行皮膚刺激性試驗(yàn)和光毒性/光變應(yīng)原性試驗(yàn)（若含光敏輔料或新結(jié)構(gòu)母核），系統(tǒng)安全性研究則需通過(guò)HPA軸（下丘腦-垂體-腎上腺軸）抑制試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
  外源性糖皮質(zhì)激素通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制下丘腦CRH和垂體ACTH的分泌，從而降低內(nèi)源性皮質(zhì)醇水平。HPA軸抑制試驗(yàn)是評(píng)估糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)性暴露安全性的關(guān)鍵工具，尤其用于新藥研發(fā)中HPA軸抑制風(fēng)險(xiǎn)的量化。其核心目的是判斷藥物在“最大使用條件”下對(duì)HPA軸的負(fù)反饋抑制程度，為藥品劑量、療程及警示語(yǔ)提供直接證據(jù)。試驗(yàn)可以納入健康受試者或者患者，需選最高擬定濃度，qd或bid，連續(xù)給藥2-4周；必要時(shí)加封閉敷料模擬極端情況。評(píng)估指標(biāo)為血清皮質(zhì)醇濃度和ACTH水平。
  3系統(tǒng)暴露研究主要有單次給藥遞增試驗(yàn)（SAD）＋多次給藥遞增試驗(yàn)（MAD），MAD通常需覆蓋預(yù)期臨床最大使用強(qiáng)度。
  簡(jiǎn)言之，F(xiàn)DA針對(duì)外用糖皮質(zhì)激素新藥的I期臨床方案就是“最大皮膚給藥+最敏感人群”，用HPA軸抑制和系統(tǒng)PK作為終點(diǎn)，同時(shí)完成局部耐受與血管收縮效力評(píng)估，為后續(xù)II期劑量選擇、給藥方法提供定量依據(jù)。
  對(duì)比國(guó)內(nèi)，當(dāng)前尚無(wú)可參考的相關(guān)指導(dǎo)原則和審評(píng)案例。作為在外用糖皮質(zhì)激素類藥物領(lǐng)域具備開(kāi)創(chuàng)性研究的CRO，晶易醫(yī)藥臨床團(tuán)隊(duì)深度對(duì)標(biāo)FDA標(biāo)準(zhǔn)，構(gòu)建了從皮膚吸收PK/PD到系統(tǒng)暴露量研究的全鏈條、一站式解決方案，能夠?yàn)樵擃愋滤幪峁┡R床研究路徑規(guī)劃參考。也期待國(guó)內(nèi)研究和監(jiān)管早日完善，為新藥提供堅(jiān)實(shí)的臨床藥理依據(jù)，加速創(chuàng)新成果惠及全球患者。