2月6日，CDE發(fā)布了《化學(xué)仿制藥透皮和局部給藥系統(tǒng)黏附性和刺激性/致敏性評估臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。對于透皮和局部給藥系統(tǒng)仿制藥，監(jiān)管框架包括PK-BE、黏附性及刺激性/致敏性，兼顧體外評價(jià)與臨床數(shù)據(jù)，旨在對比療效與安全性。PK-BE可評價(jià)體內(nèi)吸收速度和程度的差異，黏附性是貼劑發(fā)揮療效的基礎(chǔ)，直接影響藥物釋放的穩(wěn)定性和劑量準(zhǔn)確性，皮膚作為直接接觸部位，其安全性風(fēng)險(xiǎn)需嚴(yán)格評估。
既往PK-BE研究與黏附性、刺激性評估常采用合并開展的簡化模式。然而，隨著指導(dǎo)原則的正式實(shí)施，行業(yè)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)已轉(zhuǎn)向更獨(dú)立、更系統(tǒng)、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究路徑。
對于黏附性評估，關(guān)鍵在用藥部位與研究設(shè)計(jì)的適用性。若既往PK-BE試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與用藥部位（通常要求為“最易影響?zhàn)じ叫浴钡牟课唬┓闲乱?guī)要求，其黏附性數(shù)據(jù)可被采納；否則，則需開展一項(xiàng)獨(dú)立的黏附性試驗(yàn)，以確保評價(jià)的科學(xué)性與合規(guī)性。
對于皮膚刺激性/致敏性評估，需尤為審慎。PK-BE研究通常僅收集單次給藥的刺激性評分，不足以充分反映長期或多次重復(fù)給藥條件下的皮膚安全性風(fēng)險(xiǎn)。因此，開展一項(xiàng)獨(dú)立、系統(tǒng)的刺激性/致敏性試驗(yàn)已成為滿足新規(guī)要求的必要路徑。
一、概念解析
接觸性皮炎：指通過實(shí)驗(yàn)或臨床觀察，評估某物質(zhì)（如化妝品、藥品、醫(yī)療器械或化學(xué)品）在直接接觸皮膚后，是否可能引發(fā)皮膚炎癥反應(yīng)（刺激性或過敏性）。
刺激性：物質(zhì)與皮膚接觸后，因化學(xué)、物理或免疫因素引起的非免疫性炎癥反應(yīng)，通常表現(xiàn)為紅斑、水腫、灼痛或組織損傷，一般局限于接觸部位，短期內(nèi)出現(xiàn)和消失。
致敏性：物質(zhì)通過反復(fù)接觸誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生過敏反應(yīng)，主要為T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)（IV型），通?？杀憩F(xiàn)為丘疹、水泡、劇烈瘙癢，可擴(kuò)散至非接觸部位，通常延遲出現(xiàn)，緩慢消退。
二、評估方法及原理
1.總體設(shè)計(jì)
總體設(shè)計(jì)隨機(jī)、評估者盲、受試者體內(nèi)重復(fù)，可以選擇參比制劑作為對照藥或不含藥的載體作為對照。皮膚刺激性評估應(yīng)獨(dú)立于先前的評估，觀察者對前次評估結(jié)果保持盲態(tài)[1]。
2.研究流程
研究流程包括篩選期、21天的誘導(dǎo)期、14-17天的休息期、激發(fā)期（貼敷48h后觀察72h）及再激發(fā)期（貼敷48h后觀察72h）。對于潛在致敏性者，需要間隔4-8周后，重新進(jìn)行再激發(fā)期測試[1]。誘導(dǎo)期用于評估多次暴露的皮膚刺激性，激發(fā)期用于評估致敏性，為實(shí)際臨床使用的安全等效提供數(shù)據(jù)支持。
設(shè)計(jì)原理：
21天的反復(fù)暴露可模擬實(shí)際使用情況，觀察皮膚多次暴露的刺激累積效應(yīng)，并且充分激活免疫系統(tǒng)。參與過敏反應(yīng)的朗格漢斯細(xì)胞需要多次抗原提呈以充分激活T細(xì)胞，21天可覆蓋初次致敏和記憶T細(xì)胞的形成時間。
休息期（14-17天）確保T細(xì)胞分化成熟，確保記憶細(xì)胞穩(wěn)定存在，并且可避免誘導(dǎo)期殘留炎癥干擾激發(fā)期結(jié)果（如假陽性）。
IV型超敏反應(yīng)（T細(xì)胞介導(dǎo)）的峰值在接觸后48-72小時。48小時接觸可覆蓋反應(yīng)高峰，準(zhǔn)確評估遲發(fā)型炎癥。觀察時長72小時，可以區(qū)別致敏性和刺激性。初次激發(fā)后間隔4-8周再次接觸，可驗(yàn)證免疫記憶是否長期存在。皮膚表皮細(xì)胞的生長周期為28天，4-8周間隔確保皮膚免疫系統(tǒng)恢復(fù)基線狀態(tài)。確保過敏現(xiàn)象僅由記憶細(xì)胞響應(yīng)產(chǎn)生。
3.給藥方案與劑量
考慮需要同時給予受試制劑和對照制劑，需要結(jié)合說明書用法用量確認(rèn)給藥面積（如利多卡因凝劑貼膏、雙氯芬酸依泊胺貼使用1/4貼）。背部、上臂和前臂屈側(cè)皮膚有較多樹突狀細(xì)胞，以背部為最佳給藥部位。例如多奈哌齊透皮貼說明書用藥部位包括背部、上臀部、大腿外側(cè)，但刺激性致敏性研究選擇背部給藥。受試制劑和對照制劑應(yīng)分布在同一解剖部位對側(cè)位置。
4.受試者人群及例數(shù)
一般選擇18-65周歲健康的男性和非孕女性，特殊品種應(yīng)選擇其用藥人群，如雌二醇貼采用絕經(jīng)期婦女進(jìn)行試驗(yàn)。FDA指導(dǎo)原則要求至少200例可評價(jià)的受試者[2]。該試驗(yàn)周期長，脫落風(fēng)險(xiǎn)高，通常按脫落率30%計(jì)算，需入組260例左右。
● 重點(diǎn)排除受試者要求[1-2]
● 妊娠期或哺乳期女性；
● 有顯著皮膚疾病或狀況的病史，如特應(yīng)性體質(zhì)、銀屑病、白癜風(fēng)，或已知會改變皮膚外觀或生理反應(yīng)的情況（例如，糖尿病或卟啉?。?br />
● 有會顯著影響免疫反應(yīng)的病史（例如，原發(fā)性或獲得性免疫缺陷，如HIV或艾滋??；過敏性疾病，如過敏性休克、哮喘或全身性藥物反應(yīng)；腫瘤，如淋巴瘤或白血病；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；或系統(tǒng)性紅斑狼瘡）
● 有顯著皮膚癌的病史（例如，黑色素瘤或鱗狀細(xì)胞癌），淺表且未涉及透皮給藥系統(tǒng)（TDS）應(yīng)用部位的基底細(xì)胞癌除外；
● 在研究治療開始前3周內(nèi)，使用可能會：（1）顯著影響或夸大對T或R產(chǎn)品的反應(yīng)，或（2）改變對T或R產(chǎn)品的炎癥或免疫反應(yīng)的藥物或治療（例如，環(huán)孢素、他克莫司、全身或局部皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞毒性藥物、免疫球蛋白、卡介苗免疫療法、單克隆抗體或放射治療）；
● 在研究治療開始前72小時內(nèi)，使用抗組胺藥或在TDS部位使用局部藥物；
● 受試者兩臂/左右背之間皮膚顏色存在明顯差異，或存在皮膚狀況，如應(yīng)用部位的過多毛發(fā)、疤痕組織、紋身、開放性傷口、曬傷或身體穿孔（如紋身、穿耳洞等）可能干擾測試物品的使用、皮膚評估或受試者對透皮給藥系統(tǒng)（TDS）的反應(yīng)。
另外，可參考國內(nèi)《人體皮膚斑貼試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》[3]中受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)。
5．評價(jià)指標(biāo)及要求[1]
CDE推薦采用“皮膚反應(yīng)”和“其他效應(yīng)”評分量表進(jìn)行皮膚刺激性反應(yīng)評分，采用黏附性評分表進(jìn)行黏附情況記錄，評分量表見表1-表3。誘導(dǎo)期每次去除TDS后30min評價(jià)，激發(fā)期應(yīng)在移除后30min、24h、48h和72h評估皮膚反應(yīng)及是否致敏。
致敏性：主要評價(jià)每種TDS中觀察到的可能存在潛在致敏反應(yīng)的參與者數(shù)量和百分比（%），需證明仿制藥與RLD TDS的致敏性相似?？赡苤旅舻脑u價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①在激發(fā)期TDS移除后超過24小時（如48或72小時），至少完成1次評估；②最后1次激發(fā)期評估的綜合刺激評分≥2；③若完成再激發(fā)測試，則在激發(fā)期和再激發(fā)期均需滿足上述2個標(biāo)準(zhǔn)。另外需提供①頻率表，展示激發(fā)期內(nèi)每個TDS單元的敷用數(shù)量，及評價(jià)時間點(diǎn)的皮膚反應(yīng)數(shù)字評分和其他效應(yīng)字母評分；②對于所有在激發(fā)期去除TDS后48或72小時，有1個2分及以上綜合刺激評分的參與者，需提供記錄誘導(dǎo)期和激發(fā)期各時間點(diǎn)的實(shí)際評分的表格。
黏附性：評價(jià)數(shù)據(jù)用于監(jiān)測接觸充分性，確保成功誘導(dǎo)皮膚I/S反應(yīng)，并不要求進(jìn)行非劣統(tǒng)計(jì)，但需要在研究方案中提前設(shè)定膠帶或覆蓋物加固分離TDS的標(biāo)準(zhǔn)。
總結(jié)
經(jīng)皮給藥制劑的成分和組成，包括原料藥的性質(zhì)和（或）經(jīng)皮給藥材料阻止水蒸氣從皮膚發(fā)散的程度，以及其他因素，如環(huán)境濕度或皮膚狀態(tài)，可能刺激皮膚或?qū)е轮旅舴磻?yīng)。刺激性和致敏性可能只在少數(shù)使用該產(chǎn)品的患者中發(fā)生，但即使這種情況發(fā)生的頻率很低，不良反應(yīng)也可能影響數(shù)千人。刺激性與致敏性研究對于實(shí)際臨床應(yīng)用具有重要意義，值得去探討和研究。
基于對行業(yè)監(jiān)管趨勢的理解與前瞻性技術(shù)布局，晶易醫(yī)藥前期完成了多個國外審評報(bào)告、個藥指導(dǎo)原則的調(diào)研和信息匯總，并在征求意見階段積極反饋，其中針對不同品種的給藥部位、貼敷時長等設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)意見均被采納，助力行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的完善。晶易醫(yī)藥不僅是新規(guī)的跟進(jìn)者，更是先行實(shí)踐者。
目前，公司已完成符合最新指導(dǎo)原則要求的皮膚刺激性及致敏性評價(jià)方法學(xué)體系的全面構(gòu)建與驗(yàn)證，并在實(shí)際項(xiàng)目中積累了寶貴的成功經(jīng)驗(yàn)。依托已驗(yàn)證的方法與經(jīng)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)可提供從策略咨詢、方案設(shè)計(jì)、研究執(zhí)行到申報(bào)支持的全周期解決方案，助力解決透皮或局部給藥項(xiàng)目在新舊標(biāo)準(zhǔn)銜接、臨床方案設(shè)計(jì)或評價(jià)方法合規(guī)等方面的挑戰(zhàn)，高效推進(jìn)研發(fā)與注冊進(jìn)程。
參考文獻(xiàn)
[1]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.化學(xué)仿制藥透皮和局部給藥系統(tǒng)黏附性和刺激性/致敏性評估臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）.2026年2月.
[2]FDA.Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry.April 2023 Generic Drugs Revision 1
[3]中國食品藥品檢定研究院.人體皮膚斑貼試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）.2023年4月
